聋病是人类常见的致残性疾病， 2013年世界卫生组织（ WHO）发布的最新评估数据显示，全球目前共有3.6亿人存在不同程度的听力障碍，占全球总人口的5%，而中国的听力残疾人有2780万，居各类残疾之首（ 33%）。其中60%的聋是由遗传因素引起的遗传性聋（ hereditary hearing loss， HHL）。依据是否伴随其他组织器官症状，可将遗传性聋分为非综合征性聋（nonsyndromic hearing loss， NSHL）和综合征性聋（ syndromic hearing loss， SHL）两类，所占比例分别为70%和30%[1]。近年来，国内外针对非综合征性聋的遗传基础、发病机制及治疗干预进行大量研究，大量非综合征性聋被定位和克隆【至2014年9月，国内外的研究共定位NSHL位点144个，克隆NSHL致病基因76个（ http://hereditaryhearingloss.org/）】。遗传性聋多属感音神经性聋，无法根据临床表现做出病因诊断，且无有效药物治疗方法，虽然配戴助听器或植入人工耳蜗等辅助手段可以帮助部分患者提高或恢复听力功能，但并未从根本上解决聋的病因及预防相同表型后代的出现。对于遗传性聋的预防，明确耳聋病因是关键。通过高效准确的基因诊断、产前诊断对遗传性聋做出早期诊断、降低发病率，是对遗传性聋实施临床干预的重要研究方向。

　　现有遗传性聋的基因筛查技术包括：直接测序法、REF-SSCP、 PCR-RFLP、基因芯片以及质谱分析等，各种技术各有优缺点。目前，欧美有百余家医院行聋病基因检测，且针对GJB2、 GJB6基因分别有2家和1家美国医院开展植入前诊断。国内有中南大学、中国人民解放军总医院、华大基因以及多家省级妇幼医院等开展GJB2、 GJB3、 SLC26A4及线粒体等基因的基因检测。利用现有聋病基因筛查技术，中国人民解放军总医院、中南大学、上海新华医院等单位已经完成14 000余例聋病患者的常见致病基因筛查，得到大量指导性数据及成果，确定中国人群常见的遗传性聋致聋基因为GJB2耳聋基因专题：专家论坛（约21.60%）、 SLC26A4（约19.43%）、线粒体基因（约4.40%）等[2～8]。聋病基因筛查不仅有助于我们了解聋病人群中携带有遗传背景患者比例，通过筛查进行分子流行病学调查，还能够让我们了解聋病的分子病因构成，确定主要致病基因的数量。目前国内大规模聋病基因筛查已经得到大量热点突变数据，这些数据及成果对我们最终完成明确诊断有重要意义。但是同时我们还应该认识到，针对大量聋病患者进行普遍筛查仍存在明显不足。首先，现有的聋病基因检测技术大多是针对单个聋病患者进行大量NSHL热点突变的筛查，不具有临床特异性，针对性不强且目标不明确，会造成非特异性表型致病位点的冗余筛查，从而无形中增加成本浪费。其次，遗传性聋具有极强的遗传异质性，不同的疾病表型分别由不同的致病基因引起，特别是非综合征性聋具有极强临床异质性，因此，在实施基因诊断策略时还应基于不同聋病临床表型，针对不同的临床需求选择合适的检测基因和方法。再者，通过对聋病患者进行大规模筛查会得到大量遗传信息和数据，其中有些数据甚至无法相互印证，很难与致病性直接联系起来，这也是筛查无法完成明确诊断的困境之一。

　　综上所述，国内外的研究已经初步建立起相应的聋病基因筛查技术并推广到临床，但在真正实施聋病基因诊断临床应用时，我们必须明确基因诊断与筛查之间的区别。基因诊断将对病症（疾病表型）的诊断发展到对病因的诊断，是指利用分子遗传学技术在DNA或RNA水平对某一基因进行突变分析从而对特定疾病进行诊断，通常用作致病基因明确的单基因病的诊断技术。而遗传筛查以群体为对象，针对群体的某种遗传病相关基因型或易感性进行普查，通过筛查可早期发现并及时采取相应措施，有效降低遗传病的发病率。筛查可在患者出生前、新生儿期、成人期等不同时期进行[9]。遗传性聋是遗传因素和环境因素相互作用引起的基因病，其致病涉及多种基因，而现有遗传性聋基因检测技术大多是针对最常见的少数几个致聋基因突变热点进行筛查，这些筛查并不能排除相关致聋基因其他位点以及其他未知基因导致的遗传性聋。此外，虽然目前已知聋病致病基因已达76个，但其中基因功能和致聋机制研究明确的基因很少，因此，实际上这些已有的聋病基因筛查技术所得到的结果并不能完全达到明确诊断的目的，如何建立有针对性的聋病基因诊断技术对我们完成下一步明确诊断是重要挑战。

　　目前国内还没有一套公认的固定聋病基因诊断模式，而遗传性聋极强的遗传异质性导致明确诊断十分困难，我们认为现有的聋病基因筛查技术还不适用于针对所有的遗传性聋类型进行基因诊断。在实施基因诊断策略时还应基于不同的遗传性聋临床表型，针对不同临床需求选择合适的检测方法，从而由目前基因热点筛查逐步达到明确基因诊断的目的。检测结果判断需要遵循遗传学法则，结合家系和相关基因功能致聋机制的情况才能最终完成基因诊断，只有建立在大量严格科学研究基础上的数据结果才能成为遗传性聋基因诊断的判定依据。对于临床表型和致病基因明确的遗传性聋，可以通过建立有针对性的技术完成明确诊断。例如综合征性聋在遗传性聋中发病率相对较低，全身病变的临床表现变化多样，除听力障碍外同时伴有眼、骨、肾、皮肤、神经系统、代谢内分泌系统等其他器官或系统异常，对病患生存质量影响更大，但目前已有聋病基因筛查几乎都未涵盖相关基因和位点。某些综合征性聋，如Waardenburg综合征和前庭导水管扩大综合征，临床表型和致病基因已经比较明确[10～12]，特异性地针对临床表型和致病基因明确的综合征性聋开发新检测技术，针对的目标人群特异，更易达到确诊的目的，且实用价值更高。此外，药物性聋已明确由线粒体DNA突变引起，其一针致聋特征明显，且母系遗传再发风险高，对其进行专项基因诊断也能达到确诊目的。

　　在实施遗传性聋基因诊断的临床应用时，我们应清晰认识到一方面筛查虽然不能直接诊断，但意义仍然重大，通过筛查可以检测个人患聋的倾向性和风险性，确定突变基因型的先天性聋患儿还可获得早干预早治疗，从而避免聋哑障碍的发生，针对相关人群进行婚育指导还可有效降低聋病发病率。另一方面，聋病高发致病基因及突变热点存在种族和人群差异。因此，在实施遗传性聋整体预防和诊治时应充分考虑高发致病基因及突变热点在种族和人群中的差异，采用高效、可靠并符合中国人群的聋病遗传特征的检测技术。此外，听觉创伤、耳毒性药物、病毒感染、细菌感染等诸多的环境因素也同时影响聋病的发展，在诊断过程中应综合考虑基因筛查结果和环境因素的共同作用，并指导人们有针对性改善生活环境和生活方式，变被动治疗为主动防治。最后，相对遗传性聋这一大类疾病来说，上述已经明确疾病表型和致病基因的病种只是其中很少一部分，遗传性聋致病基因多且功能复杂，要实现从基因筛查到最终诊断的突破任重道远，大部分遗传性聋的明确基因诊断还依赖于未来临床诊断水平、分子生物学水平以及生物信息学发展。随着听力学、影像学等临床诊断技术不断提高，同时分子生物学技术不断发展使得基因筛查和检测不但变得越来越便捷和可靠，而且能够得到的遗传数据也越来越大，随着生物信息学的发展，这些大量筛查数据和成果的临床指导价值也将逐步清晰化，届时必将会有更多的遗传性聋能够完成明确的基因诊断。